Science：癌症免疫疗法原先靶点——VISTA

虽然机体需要有力的HIV来牵制病菌，但免疫系统也必须掌控这种反应的强度，以免对健康其组织造成伤害。在过去10年里，美国政府研究小组Randolph Noelle耶鲁大学工作团队已经挖掘出了许多被免疫系统用来“恶化”HIV的细胞器。不过，尽管这些被叫做“负性安全地适度系数”的细胞器通常是有益于的，必须通过适度T细胞膜对自身特异性的HIV来管制自身免疫的拓展，但它们也都会像“刹车”一样管制免疫系统对骨髓膜的攻击。VISTA就是这类负性安全地适度系数中所的一种, 在白血病腹水中所起着关键作用。

VISTA均叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今被挖掘出的其它在酪氨酸的T特异性上解读的负性安全地适度系数有所不同，VISTA是一种在naïve T特异性上解读的消除性特异性。先同一时间已有证据得不止结论，敲除VISTA蛋白质都会大大回落T细胞膜特异性的抗免疫力。

在1年末17日简介刊载于Science杂志上的一项分析中所，Noelle耶鲁大学工作团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞膜呐喊和耐受总体的系统[1]。

分析挖掘出，VISTA的蛋白质有缺陷都会避免naïve T细胞膜亚群的重新分布：呐喊（不商业活动）亚群很大减小，记忆样酪氨酸T细胞膜亚群增加。在缺乏固有VISTA解读的情况下，naïve T细胞膜在表观表型和特异性水容表现为都会对T细胞膜特异性和细胞膜系数刺激归因于更强的积极响应。VISTA蛋白质有缺陷或用HIV阻断VISTA都会避免特异性专一性T细胞膜很大扩增以及耐受性增高。不过，在黏膜必要条件下，VISTA在特异性专一性T细胞膜上的解读增高，其管制 naïve T细胞膜积极响应的技能都会消失。分析者们认为，这些挖掘出得不止结论，VISTA是naïve T细胞膜一个独特的负性安全地特异性。

Noelle耶鲁大学说明，VISTA可能是适度白血病和自身免疫性疾病中所HIV一个有意思的抗病毒。就像其它负性安全地适度系数一样，在白血病中所阻断VISTA可能都会提升宿主归因于抗专一性HIV的技能。

事实上，目同一时间，已有抑制剂VISTA的类固醇离开临床分析阶段，如CA-170。

CA-170是一款自由游离抑制剂PD-L1和VISTA的口服小细胞器双重拮抗剂。根据其共同开发商之一CurisFacebook介绍，VISTA与PD-L1具相似的结构，两者都是T细胞膜系统的有效消除系数。先同一时间已有鸟类分析得不止结论，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的协同阻断可更佳某些模型中所的抗反应[2]。临床同一时间信息说明了，CA-170在多种模型中所表现不止了类似PD-1或VISTAHIV的抗作用，且生物技术分析验证其是安均的。

2年末6日，Curis月，其合作方Aurigene将捐款并开展一项IIb/III期随机分析，在约240事例非鳞状非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)病患者中所指标CA-170协同放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上刊载CA-170疗程多种类型（仅限于nsNSCLC）病患者的IIa期“篮子分析”的临床信息。分析结果说明了，与各种PD -1/PD-L1HIV相比，CA-170在nsNSCLC病患者中所说明了不止了较好的可靠度和有效性。信息支持CA-170意味著成为nsNSCLC的疗程自由选择。

除了小细胞器CA-170，Curis还在今年1年末从ImmuNext子公司获得了共同开发和一些公司使用白血病疗程的VISTAHIV的大中所华区世界各地权利，仅限于ImmuNext的领先氟化CI-8993（先同一时间为JNJ-61610588）——一款处于临床阶段的VISTA霉素。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen开启了CI-8993的临床分析，在Ia期试验中所指标其疗程晚期实体瘤的可靠度、药代动力学和药效学。分析征募了12事例病患者，其中所1事例病患者不止现了与细胞膜系数释放症候群关的的低剂量管制症状。直至，Janssen自由选择结束分析，ImmuNext重新获得了对CI-8993的掌控权。根据简介的协议，Curis计划在2020年开启时CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），雏形于2011年3年末由Noelle耶鲁大学工作团队挖掘出。刊载于Journal of Experimental Medicine杂志上的期刊阐明，VISTA是负适度T细胞膜反应的一种新型免疫适度细胞器，可能在自身免疫的拓展以及白血病免疫监视中所发挥着作用[3]。月7年末，耶鲁大学陈列馆容大学教授工作团队在The Journal of Immunology杂志上刊载的一项分析称，他们挖掘出了PD-1H（直至被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在小鼠多种其组织（仅限于脾脏、心脏、大脑、肺、肌肉、肾脏、乳头等）中所以及骨髓细胞膜表面广泛解读[4]。

直至，随之有与VISTA（PD-1H）关的的分析刊载。两三年同一时间，思坦维在共同开发PD-1HIV的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度细胞器，并开启关的HIV的共同开发设计。然而，由于先同一时间一直从未核对不止VISTA（PD-1H）的配位或特异性，针对该抗病毒的类固醇共同开发设计工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，研究小组们报道了一些关的进展。事例如，2018年9年末，来自R&D Systems子公司的分析人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路消除人类T细胞膜系统[5]。而2019年10年末，来自BMS的工作团队在一篇Nature期刊中所阐明，VISTA（PD-1H）在酸性pH必要条件下（如微环境中所一样）自由游离地积极参与和消除T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)亚基特异性其与粘附和共消除特异性（adhesion and co-inhibitory receptor）P自由选择素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。分析还证实，在酸性环境下自由游离阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的HIV必定在细胞内逆转VISTA特异性的腹水[6]。

除了这些挖掘出，陈列馆容大学教授及其合作者今年1年末在PNAS杂志上刊载了一项重要科研成果，阐明了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并信息化分析了VISTA(PD-1H)特点结构对其系统的贡献，这些挖掘出对以后的类固醇共同开发设计具重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样同类型，但VISTA（PD-1H）应该都会更受注目，且是一个那时候的抗病毒。同一时间期分析说明了，抑制剂VISTA（PD-1H）的HIV结合位点有所不同可能都会助长完均相反的两种结果，一种是酪氨酸VISTA（PD-1H）消除HIV，另一种是消除VISTA（PD-1H）酪氨酸HIV。对VISTA（PD-1H）配位或特异性的了解到更清晰将利于后续的类固醇共同开发设计。究竟该抗病毒最终能很难成药，要取决于能否筛选不止“有用的HIV”。尽管目同一时间这一领域还有很多从未知，但由于VISTA（PD-1H）HIV既有疗程自身免疫性疾病的潜力（缺少：陈列馆容大学教授工作团队2019年12年末刊载在Science Translational Medicine上的一篇分析挖掘出，给红斑狼疮模型小鼠针头PD-1H难过性HIV后，小鼠不仅复发时间延迟，毛发疾病也得以恶化[8]），也有抗的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的抗病毒。

关的期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌中所cyclin+D1、p27、Ki67解读的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 陈列馆容工作团队连发两文报道PD-1H腹水通路在自身免疫病中所的作用