血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的运用于与术后谵妄的关系

既往我们知道术后头痛（postoperative delirium）在牙医病患强制执行高心血管中会很相似；血管不安可抑制转化酶抑制剂（angiotensin-convertingEnzyme inhibitor,ACEI）和血管不安可抑制蛋白抗病毒(angiotensin receptorblocker,ARB)可改善高心血管的认知系统。这篇书评笔记提议了一个取而代之观点：在一项确立牙医病患强制执行病院的单中会心队列分析中会，术当年适用ACEI或ARB与减小术后头痛无关，而术后尽早开始适用ACEI或ARB则与减小头痛具体。 头痛是一种围住切除术期亦然要的成血，相比之下是在幼儿中会频发。其相似性是认知控制能力和视线的不下性波动性障碍。对头痛的病理生物体目当年无论如何知之甚少，其机制可能是发炎、神经递质失衡和代谢紊乱。头痛与认知障碍、术后生育率和发生率减小有关。 两项共确立 241 名高心血管的分析确实，头痛与痴呆有关（军事优势比，12.5；95%恰当复线，1.9至84）。此外，头痛与认知系统的不堪重负间断性减少有关，这就会在胸腔切除术持续数月底，然后认知系统的直至需要6到12个月底。头痛在术当年很强阿尔茨海默病生物标志物（β淀粉样酶和 tau酶）的高心血管以及著书显现成来认知障碍的高心血管中会最为相似。这些见到确实术后头痛可能是痴呆的初始病因。 并能包覆钾离子的ACEI，如卡托科莫或培哚科莫，可增强轻至中会度阿尔茨海默病高心血管的记忆系统。来自于中欧收缩期高心血管试验车的依那科莫和培哚科莫防止中会风分析试验车的数据大多确实，适用ACEI可减小痴呆和认知控制能力减少。比如说，血管不安可抑制II AT1蛋白抗体坎地米诺可减低非致命性中会风的频发率。这些试验车确实，适用ARB改善认知系统例理于其对心血管的制约。然而，目当年尚有分析指标适用ACEI或ARB与术后头痛彼此间的间的关系。因此，我们检验了术当年适用ACEI和/或ARB与术后病患强制执行病院 (ICU) 高心血管头痛频发率较低具体的近期假设。在事前归纳中会，指标了术后适用ACEI和/或ARB与头痛彼此间的间的关系。 材料与方例有 病症的选择 在这项单点回顾性队列归纳中会，我们考虑到了2013年1月底至2018年6月底前夕在克托夫兰药房亦然校区牙医ICU给与非胸腔切除术至少透过过一次误解指标例-ICU验证的高心血管。有痴呆起因、阿尔茨海默病或其他认知控制能力减少以及给与神经内科切除术的高心血管被排除在分析以外。 将术当年给与ACEI和/或ARB疗例的高心血管与不曾适用这两种药剂的高心血管透过相较较。ACEI还包括贝那科莫、卡托科莫、福辛科莫、喹那科莫、雷米科莫、依那科莫和赖诺科莫。ARB还包括厄贝米诺、氯米诺、替米米诺、奥美米诺和缬米诺。当高心血管在切除术日期当年1个月底内服用药剂时，我们将高心血管看成ACEI和ARB适用者。通常，ACEI和ARB在切除术翌日早晨服用。术后ACEI和ARB的适用被相符为ACEI和ARB在第一次阳性误解指标方例有-ICU验证当年常用术后头痛的高心血管以及作为ACEI和ARB适用无术后头痛组在之后一次切除术ICU病情恶化当年和术后7天内适用。术后苯二氮卓类药剂的适用比如说被并不一定为疯达唑仑、马修或地中会的任何一种药剂。 指标头痛转用误解指标例。克托夫兰药房的病患强制执行高心血管不定12天内由缺乏经验的助产士透过指标。高心血管在术后12天内至7天内，在牙医ICU就医前夕的误解指标例- ICU验证中会任何指标结果呈阳性时，我们认为高心血管显现成来了术后头痛。误解指标例-ICU验证的四个相似性：1.起病不下、病程波动大；2.视线不集中会；3.思维混乱；4.意识转变。阳性并不一定为存有相似性1和2，以及相似性3或4。 数学方法方例有 在近期归纳中会，术当年适用ACEI和ARB与术后头痛频发率彼此间的间的关系通过前提条件logistic紧接数学方例透过指标，备注1中会的终端数组通过或多或少分数反之亦然透过相不宜。具体而言，术当年适用ACEI和ARB疗例的权重（即或多或少分数）通过适用人口数学方法学和终端数组、不下诊切除术、切除术多种类型在logistic紧接数学方例中会透过指标，切除术间隔时间（切除术技术性的代备注）作为预测突变。美国医师创会的地位被看成数学方例中会的连续数组。然后将给与ACEI或ARB疗例的高心血管与大鼠以1:2的比事例作疗例-大鼠反之亦然，反之亦然的卡尺在或多或少分数logit的0.2SD范围住内。疗例组和大鼠高心血管被要求切除术多种类型相异，且切除术间隔时间间隔为一年少于。然后适用前提条件logistic紧接数学方例相较较以此类推的结果，相不宜以此类推后不有利于的群集数组（实际上标准化关联性大于0.10）。 术后适用ACEI或ARB与头痛彼此间的间的关系也透过了类似的指标。备注1中会的所有数组（备注A1和A2中会的详细信息），以及术当年适用ACEI或ARB和术中会适用疯达唑仑大多被看成群集因可抑制，并常用或多或少分数数学方例。为了减小因早期头痛高心血管术后沾染可能性较大的显然而归因于的潜在偏倚，将每位沾染高心血管与在沾染高心血管开始或直至适用ACEI或ARB时尚不曾显现成来头痛的大鼠透过反之亦然。 在预先计划的危险性归纳中会，我们适用前提条件logistic紧接数学方例相较较了两组高心血管的就医发生率（而不是头痛）。在另一个危险性归纳中会，我们适用logistic紧接数学方例指标术当年适用ACEI或ARB与头痛扫描彼此间的间的关系，实际上在数学方例中会相不宜所有潜在的群集因可抑制，而不是适用或多或少分数反之亦然。 对术后适用ACEI或ARB与头痛的间的关系透过了三种危险性归纳。首先，由于术后适用苯二氮卓类药剂（疯唑安定、马修或地）与头痛密切具体，因此在指标术后适用ACEI或ARB与预后彼此间的间的关系时，我们将术后适用苯二氮卓类药剂确立或多或少分数数学方例。由于ACEI或ARB和苯二氮卓类药剂可同时常用术后，ACEI或ARB和苯二氮卓类药剂彼此间的基本粒子也透过了验证，显著性水平为0.10。第二，纠正术后适用ACEI或ARB的时机可能归因于的偏差，我们托用所有高心血管构建了一个头痛共存间隔时间数学方例，并将ACEI或ARB作为一个系统福数组，一旦开始/直至适用ACEI或ARB，高心血管在剩余的随访期内被指定为“沾染”。在术后7天对无头痛的高心血管透过体检，并在数学方例中会实际上相不宜终端数组。之后，为了减小早期头痛扫描导致的偏倚，在第三次危险性归纳中会，我们相较较了ACEI或ARB和大鼠对24天内后头痛频发率的制约，通过或多或少分数反之亦然相不宜终端数组。 在二次归纳中会，我们在logistic紧接数学方例中会指标了术后头痛的扫描与术当年极少适用ACEI、极少适用ARB或两者都不适用彼此间的间的关系，同时相不宜了与亦然要归纳中会相异的群集因可抑制。为术后极少适用ACEI、极少适用ARB或两者都不适用，构建了一个类似的数学方例。 所有归纳大多转用双向扫描。基于事前功效量化，我们在0.05显著性水平有超过90%的功效来扫描术当年适用ACEI或ARB与头痛扫描的军事优势都为0.80或更加小，术后适用的军事优势都为0.70或更加小，大鼠有 4,989名高心血管符合入组标准，大鼠的头痛频发率为38%。功效量化适用SAS硬件9.4国际版（SAS Institute，美国）透过事前量化，所有数学方法归纳适用R和SAS硬件9.4 国际版（SAS分析所，美国）。 结果 我们相符了4,864名符合确立和排除标准的高心血管，其中会 1,396事例在术当年给与ACEI或ARB疗例，440事例术后频发头痛当年或ICU病情恶化当年给与ACEI或ARB疗例。误解指标例-ICU验证是指标术当年适用ACEI或ARB组和大鼠，以及术后适用ACEI或ARB组和大鼠中会术后当年七天平大多值±标准差，每天3±1次（图 1），各组的指标间隔时间相像。5,421名高心血管可获得完整的终端数据。此外，根据术后每间隔4天内对心血管和长周期透过回顾，根据目测体检，术后适用ACEI或ARB的高心血管与不曾适用高心血管的血液循环动力学数据相像（图 2）。 在术当年适用ACEI或ARB疗例的高心血管中会，39%（551/1396）的高心血管显现成来头痛，而在不曾给与疗例的高心血管中会，39%（1344/3468）的高心血管显现成来头痛（不曾相不宜的P值=0.643）。我们将术当年适用ACEI或ARB疗例的1151事例高心血管与不曾给与疗例的1627事例高心血管透过以此类推。所有终端数组反之亦然后在疗例组和大鼠彼此间充分有利于（实际上标准化关联性高于0.10），除了BMI指数（BMI）和糖尿病（在数学方例中会实际上相不宜）。 在或多或少反之亦然的高心血管中会，术当年适用ACEI或ARB与术后头痛无关（P=0.700），与大鼠相较，ACEI或ARB的估计军事优势比（95%CI）为0.98（0.86至1.10）。危险性归纳得到了相反的结果，其中会群集因可抑制实际上还包括在结果数学方例中会，估计军事优势都为0.91（95%CI，0.79-1.05；P=0.202）。反之亦然的ACEI或ARB组发生率为4%（43/1151），反之亦然的大鼠发生率为5%（84/1627）。在适用和不曾适用ACEI或ARB的高心血管中会，就医发生率从不曾关联性，估计之比都为0.76（95%CI，0.51-1.12；P=0.169）。 在首次频发头痛或最终ICU病情恶化当年给与ACEI或ARB疗例的高心血管中会，23%（100/440）的高心血管显现成来头痛，而41%（1795/4，424）在头痛或ICU病情恶化当年不曾给与ACEI或ARB疗例。将321事例术后适用ACEI或ARB的高心血管与577事例大鼠透过以此类推后，我们推论到头痛的群集因可抑制修正军事优势都为0.55（95%CI为0.43~0.72；P<0.001）。以此类推后，终端和术中会群集因可抑制是有利于的，除了术当年ACEI或ARB的适用，在数学方例中会实际上相不宜。术当年和术后适用ACEI或ARB（P=0.55）与头痛彼此间不曾见到基本粒子。 在将术后苯二氮卓类药剂确立或多或少分数数学方例的危险性归纳中会，我们还推论到术后适用ACEI或ARB与头痛彼此间存有显著具体性，估计之比都为0.54（95%CI，0.40～0.71；P<0.001）。两组在术后苯二氮卓类药剂的适用方面很有利于，即使与头痛有关，也不太可能因为这个因可抑制而归因于误解。术后适用苯二氮卓类药剂与术后ACEI或ARB彼此间的基本粒子不显著（P=0.359）。 就所有高心血管而言，术后适用ACEI或ARB的高心血管24天内后头痛的频发率为14%（93/653），大鼠为33%（1408/4211）。与大鼠透过群集反之亦然后，423名术后ACEI或ARB适用者与745名对照者的军事优势比估计为0.46(95% CI,0.35至0.59; P<0.001)，结果与亦然要归纳相反。 在二次归纳中会，我们相较较了术当年极少适用ACEI、极少适用ARB和两者大多不曾适用的高心血管。在相不宜了上述亦然要归纳中会相异的数组后，我们从不曾推论到三组彼此间头痛检成率的显著关联性（总体P=0.774）。当相较较术后极少适用ACEI、极少适用ARB和大多不适用时，我们见到极少适用ACEI或极少适用ARB的高心血管频发头痛的几率显著低于大多不适用的高心血管（P<0.001）。极少适用ACEI和极少适用ARB的高心血管彼此间不曾推论到显著关联性（图2）。 讨论 术当年适用ACEI和ARB与牙医ICU高心血管术后头痛的扫描从不曾例理具体性。最可能的原因很简单，因为大多数制剂都是相对短效的。由于我们的常规是在切除术翌日早晨服用ACEI和ARB，因此这些药剂即使到了切除术当晚也不太可能很强生物活性，更加不用说经过几天间隔时间的ICU之后。 然而，与ACEI、ARB和头痛缺乏术当年具体性相较，相不宜终端和术中会群集因可抑制后，术后适用ACEI和ARB的高心血管头痛频发率约为术当年的一半。此外，术后大鼠的高心血管不极少头痛更加多，而且与64天内 [35,112]相较，他们在19天内 [14, 48]更加早显现成来头痛。因此，我们的结果确实，ACEI和ARB必须以生物学具体的浓度存有才能防止头痛频发。 ACEI和ARB对头痛的保护作用可以解释为经典肾可抑制-血管不安可抑制系统的新见到。相当多是血管不安可抑制II很强通过作常用血管不安可抑制1型蛋白介导的神经毒性作用。相反，由血管不安可抑制（1-7）、血管不安可抑制III和血管不安可抑制IV介导的替代肾可抑制-血管不安可抑制系统很强神经保护作用。ACEI减小大脑P物质，通常由血管不安可抑制转化酶降解，进而增强脑啡肽酶的活性，公认的β淀粉样酶降解酶。此外，ACEI促进血管不安可抑制（1-7）的归因于，血管不安可抑制（1-7）很强神经保护、抗炎和脑血管舒张作用。血管不安可抑制II对脑的损伤作用亦然要是通过作常用血管不安可抑制蛋白1A亚型介导的，还包括高心血管、发炎、氧化不宜激减小、钾离子破坏和神经毒性。 血管不安可抑制II还通过激活血管不安可抑制蛋白2诱导一氧化氮生成、神经突起生长和大脑发育。适用血管不安可抑制蛋白1抗病毒增强血管不安可抑制Ⅱ对神经保护性血管不安可抑制蛋白2的刺激。除了阻断血管不安可抑制蛋白1外，血管不安可抑制蛋白抗病毒还刺激过氧化物酶体增殖物激活蛋白-Ƴ（一种核蛋白）。过氧化物酶体增殖物激活蛋白-Ƴ诱导小胶质细胞极化为M2型。M2型小胶质细胞很强抗炎和神经保护作用。 因此，现有证据确实，ACEI和ARB抑制经典肾可抑制-血管不安可抑制系统通路和同时刺激交替肾可抑制-血管不安可抑制系统通路很强神经保护和抗炎作用，这可能解释了术后头痛减小的原因。

记事：

头痛标准的诊断标准在美国精神病学创会的精神障碍诊断和数学方法摘要的第五国际版中会有明确规定。然而，最广泛适用的工具是误解指标方例有。这篇书评适用了病患强制执行国际版，误解指标方例有-ICU验证，该方例有是为了准确诊断ICU高心血管的头痛，这些高心血管往往由于飞轮合上而无例言谈。ICU验证的危险性为95%，抗体为89%。因此，书评中会阴性的术当年结果无论如何不太可能是由于不极端的测算工具归因于。此外，该误解指标方例有的平大多数约为10，不宜该不足以扫描成牙医上重要的头痛频发。 书评中会笔记透过了一项立体化的群集修正归纳，以指标术中会适用ACEI和/或ARB与术后头痛彼此间的例理具体性，并通过或多或少分数匹以此类推切除术先后顺序和切除术多种类型透过了很好的相不宜。然而，术后适用ACEI或ARB（沾染）与头痛彼此间的间的关系存有正因如此间隔时间偏倚。为了减小这种偏倚，笔记透过了表列流程：（1）将沾染高心血管与亦然要术后沾染归纳中会尚不曾显现成来头痛的大鼠透过以此类推；(2)适用一个系统福数组共存归纳透过危险性归纳，以明确指成沾染间隔时间；（3）减小了另一项限制24天内后头痛结果的归纳。通过具体的危险性归纳以共享与亦然要归纳相反的结果，但从不曾一个能无论如何消除正因如此间隔时间偏倚的不相符性。 术后沾染归纳赞许会受到一些无例测算的群集偏倚的制约。虽然群集因可抑制相不宜对术当年数组是全面的，但从不曾对与沾染和结果同时频发的术后群集数组透过彻底相不宜。事例如，一些术后药剂（事例如丙泊酚）在反之亦然后无论如何不有利于。此外，药剂作用持续间隔时间的转变减小了推断的互补。事例如，卡托科莫从不曾活性胺基酸，半衰极少为1.7天内，而雷米科莫有活性胺基酸，半衰漫长50天内。在ARB中会也有类似的转变：氯米诺的半衰最短，极少为 2天内，而替米米诺的半衰为 24 天内。ACEI也很强不尽相同程度的脂溶性，因此很强不尽相同的包覆钾离子的控制能力。 总之，术当年适用ACEI或ARB与病患强制执行高心血管术后头痛频发率减低无关，可能是因为大多数药剂在具体初期不再必要。相较之下，术后适用ACEI或ARB与据估计一半的头痛频发率具体。鉴于分析设计固有的局限性，相当多是交错的沾染和结果，这篇书评的结果不宜被看成探索性的，而不是实践转变的基础。然而，书评的结果为指标适用ACEI或ARB防止ICU高心血管头痛可行性的随机试验车共享了强有力的支持。 编译:吴桐；记事:陈旎

原始文献：

Brar S, Ye F, JamesMT, Hemmelgarn B, Klarenbach S, Pannu N; Interdisciplinary Chronic DiseaseCollaboration. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor orAngiotensin Receptor Blocker Use With Outcomes After Acute Kidney Injury. JAMAIntern Med. 2018 Dec 1;178(12):1681-1690. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.4749