叶定伟：晚期癌化疗进展盘点

晚期腺癌引发转到或者与此相关抵抗是目年前为止腺癌用药里较为忧心的难题。身体用药的暴力手段除此以除此以外激素用药、抗生素、免疫用药及放射普遍性核素等。对于某些特殊病人亚群，新近型遗传靶向口服PARP可胺和PD-1/PD-L1可胺的年前期针灸试制结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019大奖晚期腺癌领域用药的研究课题令人满意作一总结普遍性详述。近年来腺癌在必将男普遍性里的发病百余人呈大幅度上升势态，发病百余人增高和人口老龄化、生活方式西方化有关。晚期腺癌引发转到或者与此相关抵抗是目年前为止腺癌用药里较为忧心的难题。更进一步系统化和针灸研究课题早已属实了部分腺癌令人满意的决定性驱动因子，大量新近药正在大幅度被技术开发或者早已批准后股票（所列1），晚期腺癌病人的肉食动物预后早已获取总体改善。本文详述总结了2019大奖晚期腺癌用药领域的一些极为重要研究课题令人满意。

1 荷尔蒙抗原靶向用药

多数腺癌时会随着星期的推移不可避免地发展为与此相关抵抗普遍性腺癌（CRPC），在结核腺癌里很多病人在给予荷尔蒙给与用药（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里就有可能引发。目年前为止AR路径转导通路仍然是令人满意期腺癌的研究课题邻近地区。

1.1 可抑制荷尔蒙的生物合成

阿比特翼龙（Abiraterone）是CYP17A1的可胺，同时靶向17a-嘌呤和17，20-裂解酶活普遍性，从而可抑制完好无损的荷尔蒙合成。2011年起阿比特翼龙随之被欧洲食品管理局和食品食品管理局批准后常用柏加他赛抗生素后的结核与此相关抵抗普遍性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病人的用药以及未曾给予过抗生素的mCRPC病人的用药。目年前为止阿比特翼龙的研究课题重点在晚期腺癌的协同口服里。LATITUDE研究课题终期结果揭示阿比特翼龙协同强的松＋ADT对比ADT用药在结核与此相关尖锐普遍性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能总体肉食动物讨价还价。亚分组结果揭示，阿比特翼龙协同强的松＋ADT用药对于高超重mCSPC病人总肉食动物讨价还价总体，但对于高超重mCSPC病人对比ADT用药没总体讨价还价[1]。

1.2 荷尔蒙抗原阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR可胺，已获选批准后常用给予/未曾给予柏加他赛抗生素的CRPC病人的用药。在归入mCRPC病人的III期AFFIRM试制、PREVIL试制里，无论是在柏加他赛抗生素年前后常用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病人肉食动物讨价还价。在归入无转到CRPC病人的PROSPER试制里，2019年Lancet oncology的更新近研究课题结果揭示恩杂鲁胺不仅有可以加长病人肉食动物星期，同时还并不必需加长病人的生活运动速度图形学量所列星期，（恩杂鲁胺分组vsCPA分组，22.11个同月vs 14.75个同月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新近一代的口服AR可胺，它能并不需要与AR的共价键紧密结合域紧密结合，并阻挠AR易位、DNA紧密结合及AR介导的转录进程。以非结核CRPC为研究课题对象的SPARTAN试制归入了1207例高转到风险的CRPC病人，病人按2：1随机分分组，在给予荷尔蒙给与用药的系统化上分别给予阿帕鲁胺（240mg/天）或者CPA的用药，研究课题结果揭示阿帕鲁胺分组无转到里位肉食动物星期为40.5个同月，CPA分组为16.2个同月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺分组的无症状令人满意星期也总体长于CPA分组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺常用用药mCSPC的III期针灸试制TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次晚期分析提示阿帕鲁胺分组无某类令人满意肉食动物比例总体高于CPA分组[4]，2019年9同月阿帕鲁胺获选FDA批准后常用结核与此相关尖锐普遍性腺癌的用药。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种荷尔蒙抗原拮抗剂，对血脑屏障的渗透普遍性较高，对A型γγ氨基丁硫酸的亲和力也较高，年前期针灸试制的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒普遍性作用更小。2019年7同月达洛鲁胺获选FDA批准后常用用药非结核CRPC病人，这主要是基于ARAMIS的III期针灸试制结果。ARAMIS共计归入1509名非结核mCRPC病人，在达首次掩蔽终点站的分析里达洛鲁胺分组无转到令人满意星期为40.4个同月，CPA分组为18.4个同月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极荷尔蒙用药

腺癌线粒体可以通过改变AR扩充、变异和转译后去除等行为来调控AR活普遍性，从而考虑到慢普遍性荷尔蒙的给与状况。但是同时高荷尔蒙状况和AR过度所列述时会引致CRPC线粒体在超生理水平的荷尔蒙状况下脆普遍性增加，大幅度可抑制DNA复制、诱导肽键DNA折断，从而可抑制线粒体多见于、促进凋亡。荷尔蒙注射液协同ADT的双极荷尔蒙用药（bipolar androgen therapy，BAT）可以给予高/高水平睾丸激素彼此间的快速周而复始。针对恩杂鲁胺令人满意后的mCRPC病人常用BAT研究课题的II期研究课题（NCT02090114）近来达到了其主要终点站，病人（n = 30）每4周给予环戊丙硫酸荷尔蒙（400mg化疗）协同ADT用药，入分组人脑30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可量度普遍性疾病依赖于某类重排。在BAT令人满意后病人再次次给予恩杂鲁胺用药[7]。III期TRANSFORMER试制将阿比特翼龙抵抗的mCRPC病人随机分配到恩杂鲁胺分组和BAT分组，并认为BAT用药可以改善mCRPC病人某类无令人满意肉食动物期（NCT02286921）。更进一步的研究课题揭示具备DNA损伤后大修（DNA damage repair，DDR）遗传和/或线粒体周期调控方面遗传变异的腺癌里BAT治果更为优越[8]。

2 化学临床

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病人里首个加长总肉食动物的抗生素口服，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病人的标准临床。对于mCSPC病人，特别是超重高的病人，给予柏加他赛抗生素和ADT协同，OS并不必需明显讨价还价[9]。多里心II期随机研究课题柏加他赛协同恩杂鲁胺对比柏加他赛单药中路用药mCPRC病人的CHEIRON研究课题也于2019年ASCO公布研究课题结果，柏加他赛协同恩杂鲁胺6个同月病人未曾令人满意百余人总体减高，研究课题达到其主要终点站，并揭示柏加他赛协同恩杂鲁胺可行且安全可不耐，但并没减高OS[10]。加兰他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成肌动抗原抗原紧密结合山楂烷，在归入常用柏加他赛后令人满意的mCRPC病人的PICPIC III期针灸试制里，加兰他赛相对于米索苯甲酸总体改善了OS（加兰他赛分组15.1个同月，95％CI：14.1~16.3；米托苯甲酸分组12.7个同月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫临床

主动免疫脱逃可保护其免受特异普遍性的扫描和摧残。脱逃机制除此以除此以外免疫可抑制线粒体（调节普遍性T线粒体和髓样可抑制线粒体）、可溶普遍性因子（白介素-6、白介素-10，血管内皮介素和转化介素等）和路径传导途径（免疫安全地），免疫用药是通过增强或重新近诱导抗免疫力来达到遁片线粒体的目的。

3.1 用药普遍性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获选批准后的免疫用药疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC男普遍性里揭示造出肉食动物讨价还价。Sipuleucel-T由被重分组结合抗原人体内诱导的自人体内周血单核线粒体分组成，该结合抗原构成与硫酸普遍性粒-巨噬线粒体集落刺激因子结合的硫酸普遍性磷硫酸酶。IMPACT III期试制揭示Sipuleucel-T分组病人里位肉食动物期相对于对照分组加长了4.1个同月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准后常用CRPC的用药。

3.2 免疫安全地可胺

免疫安全地是特异普遍性里的刺激普遍性或可抑制普遍性分子可，免疫安全地并不必需阻挠宿主特异普遍性对腺癌线粒体作造出重排。可抑制普遍性安全地分子可的迟滞并不必需诱导特异普遍性查杀线粒体，这已踏入腺癌症免疫临床的新近目标。伊匹木类药物（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母菌，CTLA-4是一种并不必需下调特异普遍性动态的抗原抗原。在归入未曾给予过抗生素、无内脏转到的mCRPC病人的III期针灸试制未曾有提示伊匹木类药物相对于CPA具备肉食动物优势。目年前为止伊匹木类药物的研究课题主要集里在协同口服用药晚期腺癌。Nivolumab是针对程序普遍性死亡者抗原（programmed death receptor，PD-1）的生命体酵母菌，可阻挠PD-L1与活化T线粒体上的PD-1紧密结合，从而使特异普遍性攻击腺癌线粒体。本大奖公布的Nivolumab协同依匹莫类药物用药柏加他赛未曾抗生素年前/抗生素后令人满意的mCRPC的II期针灸试制随访6个同月后的分析结果提示，未曾常用抗生素、并不需要常用该第一分组的病人与常用抗生素后再次常用该第一分组的病人客观减缓百余人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重分组原因或里位变异超重病人的ORR较高[11]。在FDA批准后PD-1可胺Pembrolizumab常用依赖于MMR不足之处的任何分组织学后， Pembrolizumab被常用用药DNA错配大修（mismatch repair，MMR）和/或微卫星震荡（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病人[12]。在一项归入23名mCRPC病人的Ib期试制里，单药常用Pembrolizumab的总体减缓百余人为13％（n=3），9名病人（39％）病况稳定。这些更进一步数据库促成了KEYNOTE-199研究课题（NCT02787005）的筹划，该研究课题归入的病人为具备可量度软分组织病灶的mCRPC病人和仅有突骼转到的病人，2019年公布的晚期掩蔽结果揭示Pembrolizumab揭示造出抗活普遍性和一定的普遍性疾病控制百余人，安全普遍性可给予，有期盼掩蔽到病人OS讨价还价[13]。除PD-1可胺除此以外，PD-L1可胺也是目年前为止的研究课题邻近地区。研究课题mCRPC病人的靶向PD-L1的人源化免疫Atezolizumab协同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试制也正在顺利完成里（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP可胺

在依赖于DNA大修不足之处的线粒体里，可抑制多聚腺苷二磷硫酸核糖催化反应（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以遁片线粒体。对传统观念用药不尖锐的mCRPC病人常用PARP可胺凯伊克林（Olaparib）用药有着较高的重排百余人，尤其是在具备DNA大修不足之处的病人亚群里。在这项研究课题里，依赖于DNA大修遗传纯合子不足之处、有害变异或两者均有的病人里88%对凯伊克林有重排，DNA大修遗传除此以除此以外BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血遗传和CHEK2。大幅度比较依赖于BRCA1/2与ATM变异的mCRPC病人对凯伊克林的重排，相比具备ATM变异的病人，隐含BRCA1/2变异的mCRPC病人给予凯伊克林用药后PSA重排更佳，PFS短，ATM变异型mCRPC病人则必需大幅度尝试其他替代临床[14]。凯伊克林协同阿比特翼龙对比单药阿比特翼龙在mCRPC病人里的PROPEL III期针灸试制（NCT01972217）目年前为止早已启动，入分组病人按照1：1的比例随机入分组凯伊克林协同阿比特翼龙或者单药阿比特翼龙分组，主要研究课题终点站为PFS，次要终点站为至全面性用药的星期或者死亡者[15]。评估Pembrolizumab协同凯伊克林在未曾给予柏加他赛用药的mCRPC病人里安全普遍性的试制仍在顺利完成里（NCT02861573）。此除此以外，其他几种PARP可胺Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA大修不足之处的mCRPC病人的安全普遍性及也正在评估里。

4 其他

mCRPC病人里突转到引发比例超过90％，突转到的管理对于预防突骼方面事件至关极为重要。双醚硫酸盐并不必需被吸收到突骼除此以外层，并通过影响遁突线粒体转化、线粒体存活和线粒体突架动力学可抑制遁突线粒体活普遍性，增高突方面事件引发风险。核因子kB共价键（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的抗原诱导剂是遁突线粒体所列述的RANK紧密结合线粒体因子，是维持突骼完整普遍性的决定性路径分子可。Denosumab是针对RANKL的酵母菌，在预防突方面事件以及过长首次突方面事件的星期方面被属实很高萘来醚硫酸。放射普遍性元素223发射造出的α粒子可引致线粒体DNA损伤。ALSYMPCA试制揭示，与CPA相比，给予放射普遍性元素223用药的mCRPC病人的肉食动物期变差（里位OS 14.0个同月 vs 11.2个同月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果放射普遍性元素223给予批准后常用患有mCRPC但无内脏转到的病人。

5 总结

在从年前的几年里，除此以除此以外阿帕鲁胺在内的数种新近药通过快速审批常用晚期腺癌的用药，但是关于最佳口服顺序和第一分组策略普遍性以及横向抗药普遍性如何还必需大幅度探索。此除此以外，仔细掩蔽追踪普遍性疾病的进程并尽早相符令人满意或乙型肝炎非常极为重要，中路用药失败后，全面性可选项的用药口服除此以除此以外新近型激素用药或者新近的针灸试制等必需大幅度根据指南并紧密结合病人的一般情况、先年前的用药和针灸重排、意味著寿命长、生活运动速度等顺利完成综合评估。随着用药选项的增加，迫切必需对用药选项顺利完成提高效率并更佳地理解当年前口服的排序策略普遍性。在错误的星期、错误的病人里相符错误的用药工具是晚期腺癌用药的最大挑战。针对不同口服顺利完成两头好几次的研究课题、评估不同口服第一分组的安全普遍性和的年前瞻普遍性随机针灸试制并不必需帮助我们选项最佳用药策略普遍性。线粒体的所列型特征及病理学标志的深入研究课题适度个体化方案的制定，以指导用药决断，改善针灸预后。

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叶定伟

周而复始系统MDT首席专家。复旦大学研究课题所副所长、里国抗腺癌协时会周而复始系统专业理事时会主任理事、里国针灸学时会腺癌主管时会主任理事、里国针灸学时会尿路上皮腺癌主管时会副部长理事、里国针灸学时会肾腺癌主管时会副部长理事和免疫用药主管时会副部长理事、里国针灸学时会理事长、里国抗腺癌协时会后代遗传普遍性协作分组副部长理事、NCCN肾腺癌诊治指南里国特别版编写分组副分组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌大洋洲诊治共识主管时会理事、长宁区医师协时会周而复始系统除此以外科医师分时会总干事、国科金终审专家、亚太腺癌学时会（APPS）执行理事、亚太冷冻除此以外科学时会总干事。

主持国家级、省部级科研基金50余项。发所列论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专论9本，科技进步10项。联合国际/国内多里心针灸实验和研究课题30余项。以第一完获选长宁区科技进步银奖、教育部科技成果银奖、长宁区医学国家科技进步奖银奖、里华诺贝尔经济学奖银奖，2012年获选国家科技进步银奖（第三完）。获选国家卫计委有杰造出贡献里青年专家、吴阶平周而复始系统除此以外科诺贝尔经济学奖、长宁区年前军人才、长宁区医学年前军人才、长宁区优秀社会科学带两头人、省内卫生计生系统先进工作者称号，享用中央人民政府政府特殊津贴。